Новини

П'ять причин чому у пацієнтів з серцевою недостатністю із збереженою фракцією викиду не слід використовувати комбінацію Сакубітрил/валсартан.

  • Лікарка-кардіологиня
    Кузьменко Ю.Р.
  • Лікар-кардіолог
    Ковальчук Ю.Ю.

В ідеальному світі люди могли б приймати сакубітріл / валсартан (Entresto, Novartis), і лікарям було б дозволено призначати його, використовуючи клінічне мислення в якості керівництва. Вказівка на "маркування FDA" була б зайвою.

Проте - це не наш світ. Автори рекомендацій, сторонні платники і експерти FDA тепер грають важливу роль в прийнятті клінічних рішень. Інгібітор рецептора ангіотензину неприлізин схвалений для застосування у пацієнтів з серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду.

У грудні 2020 року консультативний комітет FDA проголосував 12-1 на підтримку невизначено сформульованого питання: чи надає дослідження PARAGON-HF достатні докази для підтвердження будь-яких показань до застосування препарату у пацієнтів з серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду ? Комітет не прийшов до єдиної думки щодо того, яким має бути ця вказівка.

Перш ніж я перерахую п'ять причин, за якими я сподіваюся, FDA не схвалить препарат для будь-яких показів у пацієнтів з СН із збереженою ФВ, давайте розглянемо дане дослідження.

Дослідження PARAGON-HF

У дослідженні PARAGON-HF шляхом рандомізації було призначено більш,ніж 4800 пацієнтам зсимптоматичною СН із збереженою фракцією викиду (фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) ≥ 45%) комбінацію сакубітріл / валсартан або тільки валсартан. Первинною кінцевою точкою була повна госпіталізація з приводу серцевої недостатності, і смертність відкардіоваскулярних подій.

Комбінація сакубітріл / валсартан знижувала частоту первинної кінцевої точки на 13% (співвідношення ризиків 0,87; 95% ДІ 0,75 - 1,01; Р = 0,06). У групі комбінації сакубітріл /валсартан було зареєстровано 894 первинних кінцевих події в порівнянні з 1009 подіями в групівалсартану.

Більш низька частота подій в групі комбінації сакубітріл / валсартан була обумовлена меншою кількістю госпіталізацій з приводу серцевої недостатності. Смерть від кардіоваскулярних подій була практично однаковою в обох руках (204 смерті в групі комбінації сакубітріл / валсартан проти 212 смертей в групі валсартану).

Примітка про пацієнтів: дослідники обстежили понад 10 000 пацієнтів і зареєстрували менше половини з них. Середній вік склав 73 роки; 52% пацієнтів були жінками, але тільки 2% буличорношкірими. Середня ФВ ЛШ склала 57%; 95% пацієнтів мали артеріальну гіпертензію іотримували діуретики в якості базової терапії.

Тепер перейдемо до п'яти причин не схвалювати препарат по цих показах .

1. Невизначеність користі в пацієнтів з СН із збереженою ФВ.

Значення Р для первинної кінцевої точки, що перевищує поріг 0,05, передбачає певний рівеньневизначеності. Хороший спосіб опису цієї невизначеності - аналіз Байєса. У той час якзначення Р говорить вам про шанс побачити ці результати, якщо ліки не мають ніякої користі,підхід Байєса говорить вам про шанс отримати користь від ліків, враховуючи результативипробувань.

По електронній пошті Джеймс Брофі, доктор медичних наук, старший науковий співробітник Центру досліджень і оцінки результатів в Університеті Макгілла, показав мені розрахунокБайєса щодо дослідження PARAGON-HF. Він оцінив ймовірність 38%, що комбінація сакубітріл / валсартан мала клінічно значиме зниження первинної кінцевої точки на 15%, ймовірність 3%, що вона погіршує наслідки, і ймовірність 58%, що вона по суті не краща, ніж валсартан.

Висновок полягає в тому, що в дослідженні PARAGON-HF, при найкращому сценарії за участю обраних пацієнтів високого ризику, з періодами первинного обстеження і подальшим спостереженням на рівні випробувань, існує суттєва невизначеність щодо того, чи є даний препарат кращим, ніж загальний стандарт.

2. Незначний ефект отриманий в дослідженні PARAGON-HF

Давайте припустимо, що перевага, яка виявляється в дослідженні PARAGON-HF, не є випадковою.

Чи був ефект клінічно значущим? Для порівняння розглянемо значний ефект, який комбінація сакубітріл / валсартан мала перед еналаприлом у пацієнтів з СН із збереженою ФВ.

В дослідженні PARAGON-HF комбінація сакубітріл / валсартан призводила до 20%-го зниження комбінованої первинної кінцевої точки.Важливо відмітити, що результат включав рівні скорочення як госпіталізації з приводу СН, так і смертності при кардіоваскулярних подіях.

Оскільки пацієнти з СН із збереженою ФВ мають такий же несприятливий прогноз, як і пацієнти з СН із зниженою ФВ, дійсно корисний препарат повинен знижувати не тільки госпіталізацію з приводу СН, але і смертність при кардіоваскулярних подіях і загальну смертність.

Відсутність ефекту на ці "більш жорсткі" кінцеві точки при дослідженні PARAGON-HF вказує на "скромніший" ефект комбінації сакубітріл / валсартан при СН із збереженою ФВ. Більш того, навіть зниження госпіталізації з приводу СН в дослідженні PARAGON-HF є слабким. Автори дослідження PARAGON-HF вибрали тотальну госпіталізацію з приводу СН, в той час як попередні дослідження у пацієнтів з СН із збереженою ФВ використовували першу госпіталізацію з приводу СН в якості своєї первинної кінцевої точки. Якби дослідження PARAGON-HF слідувало методам попередніх досліджень, перша госпіталізація з приводу СН не мала би статистичної значущості (відношення ризиків [HR] 0,90; 95% ДІ 0,79 - 1,04)

3.Підгрупи непереконливі

Прихильники підкреслюють можливість того, що комбінація сакубітріл / валсартан спричинювала гетерогенний ефект в двох підгрупах.

У жінок сакубітріл / валсартан призводив до зниження первинної кінцевої точки на 27% (ВР 0,73; 95% ДІ 0,59 - 0,90), тоді як у чоловіків достовірної різниці не спостерігалося (ОР 1,03; 95% ДІ 0 , 85 - 1,25).

І цей препарат, мабуть, мав мало переваг перед валсартаном у пацієнтів з медіаною ФВ ЛШ більше 57%.

Проблема з підгрупами полягає в тому, що якщо ви подивитеся на достатню їх кількість, деякі з них можуть бути позитивними тільки на основі випадковості. Наприклад, пацієнти, зареєстровані в Західній Європі, мали величезну користь від комбінації сакубітріл / валсартану порівняно з пацієнтами з інших регіонів.

Рецензенти FDA відзначили: "Можливо, що гетерогенність ефекту лікування, що спостерігається в підгрупах по статі і ФВ ЛШ у дослідженні PARAGON-HF, є випадковим відкриттям."

По електронній пошті експерт з клінічних випробувань Санджай Каул, доктор медичних наук, з Медичного центру Cedars-Sinai в Лос-Анджелесі, висловив серйозну заклопотаність аналізом підгруп в PARAGON-HF, оскільки гетерогенність в підгрупах по статі обмежувалась тільки госпіталізацією з приводу СН. Не було виявлено взаємодії з іншими наслідками, такими як смерть від кардіоваскулярних подій,загальна смертність, кінцеві точки ураження нирок, артеріальний тиск або зниження N-кінцевого про-В-типу натрійуретичного пептиду.

Точно така ж взаємодія з фракцією викиду було обмежена загальним рівнем госпіталізації з приводу СН; вона не спостерігалося з поліпшенням класу Нью-Йоркської асоціації серця,смертністю від усіх причин, якістю життя, кінцевими точками ураження нирок або часом допершої події.

Каул також наголосив на тому, що кардіологи добре знають: "фракція викиду не є статичною змінною і, як очікується, зміниться в ході дослідження." Через це важко повірити, що частковосуб'єктивний вимір, такий як ФВ ЛШ, може бути точним показником користі.

4. Схвалення зупинить дослідження

Якщо FDA схвалить комбінацію сакубітріл / валсартан для пацієнтів з СН із збережною ФВ, існує майже нульовий шанс, що ми дізнаємося, чи є підгрупи пацієнтів, які отримують більшу чи меншу користь від цього препарату.

Це знову буде "проблемою" дефібрилятора. А саме, в той час як середній ефект дефібрилятора полягає в зниженні смертності у пацієнтів з з СН із зниженою ФВ, приблизно у 9 з 10 пацієнтів імплантований пристрій ніколи не використовується. Спроби знайти підгрупи, які з найбільшою ймовірністю потребують (або не потребують) імплантації дефібрилятора, були неможливі, тому що у промисловості немає стимулу фінансувати дослідження, які можуть звузити число пацієнтів, що мають право на їх продукт.

Те ж саме буде і з комбінацією сакубітріл / валсартан. Це не критично, це просто обмеження галузевого фінансування судових процесів.

5. Альтернативні витрати

Категорія пацієнтів з СН із збереженою ФВ обширна.

Схвалення FDA-навіть для підгрупи цих пацієнтів-матиме величезні фінансові наслідки. Я розумію, що питання витрат розглядаються поза компетенцією FDA, але витрати на охорону здоров'я не нескінченні. Гроші, витрачені на покриття цього дорогого препарату, - це гроші, недоступні для інших речей.

Незважаючи на багатство цієї країни, ми насилу забезпечуємо навіть елементарну допомогу великій кількості людей. Схвалення дорогого препарату без будь-якої або із незначною користю тільки посилить ці різкі відмінності.

Висновки

З огляду на нашу нинішню систему надання медичної допомоги, мій прагматичний поглядполягає в тому, щоб FDA відмовилося від комбінації сакубітріл / валсартан для пацієнтів з СН із збереженою ФВ.

Якщо ви вважаєте, що препарат має надмірні переваги у жінок або у тих, у кого є помірнепорушення систолічної функції, спосіб відповісти на ці питання полягає не в аналізі підгруп здослідження, яке не досягло статистичної значущості в своїй первинній кінцевій точці, а вбільш рандомізованих дослідженнях. Хіба не для цього існують "дослідні" підгрупи?

Утримання від схвалення використання у пацієнтів з СН із збереженою ФВ змуситьприхильників визначити підгрупу пацієнтів, які будуть отримувати явну і істотну користь від комбінації сакубітріл / валсартан.

Останні новини

ГРИП МОЖЕ СТАТИ ПРИЧИНОЮ СЕРЦЕВОГО НАПАДУ
21 жовтня 2021

ГРИП МОЖЕ СТАТИ ПРИЧИНОЮ СЕРЦЕВОГО НАПАДУ

Результати нещодавнього дослідження за участі дорослих віком від 40 років, які раніше не мали інфаркту або інсульту, продемонстрували, що грип збільшує: • до 10 разів ризик розвитку серцевого нападу • до 8 разів ризик розвитку інсульту
На сайті ведуться технічні роботи. Перепрошуємо за незручності.
16 березня 2021

На сайті ведуться технічні роботи. Перепрошуємо за незручності.

Наші програмісти при перенесенні на новий сервер зіштовхнулися з проблемою неправильної роботи видачі Сертифікатів. Зараз цю проблему вирішуємо, вже скоро Ви зможете скачати усі сертифікати з Вашими даними! Перепрошуємо за тимчасові незручності! Дякуємо, що залишаєтеся з нами!
Вплив припинення та продовження прийому іАПФ та БРА на виживаність та тривалість госпітального періоду у пацієнтів що хворіють на COVID-19.
31 грудня 2020

Вплив припинення та продовження прийому іАПФ та БРА на виживаність та тривалість госпітального періоду у пацієнтів що хворіють на COVID-19.

Невідомо, позитивний, негативний чи нейтральний вплив мають інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) або Блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА) на клінічні результати у пацієнтів із коронавірусною хворобою 2019 (COVID-19).
Більше новин